Desenvolvimento de um modelo farmacocinético baseado em fisiologia (PBPK) aplicado à doença de Chagas em modelo cão.

Abstract

A doença de Chagas é causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, tendo o benznidazol (BNZ) como único fármaco disponível para seu tratamento no Brasil, porém com limitada eficácia terapêutica, sobretudo na fase crônica. A variabilidade terapêutica observada nas diferentes fases da doença pode estar relacionada às propriedades farmacocinéticas desfavoráveis do composto, como baixa biodisponibilidade e biodistribuição. A modelagem farmacocinética baseada em fisiologia (PBPK) integra dados fisiológicos, bioquímicos e físico-químicos do fármaco para simular concentrações plasmáticas e teciduais ao longo do tempo, permitindo prever sua biodistribuição em diferentes organismos e regimes de dose. O presente estudo teve como objetivo geral desenvolver um modelo farmacocinético embasado em fisiologia (PBPK) para o beznidazol e avaliar sua aplicabilidade para a doença de Chagas no modelo cão, e com objetivos específicos: I) coletar dados físico-químicos do beznidazol; II) desenvolver um procedimento operacional padronizado para coleta, organização e inserção de dados físico-químicos e farmacocinéticos do benznidazol no software PK-Sim visando à construção de modelos PBPK; III) desenvolver e calibrar o modelo PBPK do benznidazol utilizando ferramentas computacionais especializadas, validando-o com dados experimentais de farmacocinética de animais infectados pelo Trypanosoma cruzi obtidos pelo nosso grupo de pesquisa. Para alcançar esses objetivos, foram identificadas divergências entre os valores de lipofilicidade e fração não ligada às proteínas plasmáticas do benznidazol, justificando a realização de cinco simulações para o refinamento do modelo. As simulações finais apresentaram excelente concordância para o tempo para atingir a concentração máxima (Tmáx) e a meia-vida de eliminação (T½), enquanto a área sob a curva (AUC) e a concentração máxima (Cmáx) permaneceram com discrepâncias em relação aos valores observados. A comparação entre cães sadios e infectados mostrou perfil farmacocinético semelhante na fase aguda e maior exposição sistêmica ao benznidazol na fase crônica, associada à redução do clearance e do volume aparente de distribuição. Os resultados demonstram a modelagem PBPK como ferramenta com potencial para otimização da terapia da doença de Chagas, embora o modelo ainda necessite de refinamentos.