Caracterização in sílico de inibidores da cruzaína e avaliação da sua influência no docking.

Abstract

A cruzaína, principal cisteíno-protease do Trypanosoma cruzi, constitui um alvo molecular estratégico para o desenvolvimento de novos fármacos contra a doença de Chagas, uma doença tropical negligenciada com opções terapêuticas limitadas e associadas a efeitos adversos significativos. Este trabalho teve como objetivo caracterizar, por meio de abordagens in silico, inibidores da cruzaína descritos na literatura e avaliar a influência de suas propriedades físico-químicas no desempenho em docking molecular, buscando compreender como características estruturais podem impactar a triagem virtual e o planejamento racional de novos candidatos. Foram obtidos 33.189 compostos a partir do banco de dados ChEMBL, utilizando o termo “cruzipain”, sendo selecionados 29.413 inibidores com atividade experimental (IC₅₀ ≤ 100 µM) após etapas de curadoria estrutural. Os compostos foram classificados, por meio de filtros SMARTS, em inibidores covalentes irreversíveis, covalentes reversíveis e reversíveis não covalentes. Foram calculados descritores como peso molecular, logP, número de doadores e aceptores de ligações de hidrogênio, área de superfície polar topológica (TPSA) e número de ligações rotacionáveis. Adicionalmente foi realizada uma análise de scaffolds. O docking molecular foi realizado no programa GOLD, utilizando a estrutura cristalográfica 3KKU e a função de pontuação ChemPLP. Observou-se predominância de inibidores reversíveis (~72%), seguidos por covalentes irreversíveis (~16%) e covalentes reversíveis (~12%). A maioria dos compostos apresentou perfil compatível com as regras de Lipinski e Veber, embora os covalentes irreversíveis tenham exibido maior frequência de violações associadas ao peso molecular e à TPSA. Os resultados indicaram diferenças estatísticas entre as classes quanto à pontuação de docking, com maiores valores médios para os covalentes irreversíveis. Verificou-se correlação positiva moderada entre o score e descritores estruturais como peso molecular e número de ligações rotacionáveis, evidenciando a influência do tamanho e da flexibilidade molecular no desempenho computacional. Esses achados fornecem subsídios relevantes para a seleção e otimização racional de inibidores da cruzaína, além de evidenciar possíveis vieses estruturais que podem influenciar resultados de triagem virtual. Dessa forma, o estudo contribui para o uso crítico de ferramentas de modelagem molecular no planejamento de novos candidatos a fármacos para a doença de Chagas.