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Título: Tentativa de síntese de novos análogos do metotrexato para a avaliação da atividade antitumoral
Autor(es): Andrade, Samira Fagundes de
Orientador(es): Hilário, Flaviane Francisco
Membros da banca: Taylor, Jason Guy
Souza, Thiago Belarmino de
Hilário, Flaviane Francisco
Palavras-chave: Síntese orgânica
Metotrexato
Agentes antineoplásicos
Data do documento: 2019
Referência: ANDRADE, Samira Fagundes de. Tentativa de síntese de novos análogos do metotrexato para a avaliação da atividade antitumoral. 2019. 83 f. Monografia (Graduação em Farmácia) - Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, 2019.
Resumo: Introdução: O câncer é um conjunto de doenças que apresenta altas taxas de morbidade e de mortalidade em todo o mundo, envolvendo altos custos de tratamento. Atualmente, há disponível no mercado farmacêutico uma vasta gama de fármacos antineoplásicos, sendo que o metotrexato (MTX) está entre os mais utilizados contra diferentes tipos de câncer. Esse fármaco atua inibindo a enzima diidrofolatoredutase (DHFR), o que impede a síntese de timidina, comprometendo mecanismos de síntese, reparo e replicação do ADN, levando à morte células cancerosas que se encontram em constante crescimento. No entanto, o MTX apresenta uma elevada toxicidade para células saudáveis, o que pode estar associado à sua elevada semelhança estrutural com o ligante natural, o diidrofolato. Objetivo: Desenvolver novos agentes terapêuticos, mais potentes e seletivos que o MTX, como uma estratégia de combate ao câncer. Metodologia: Após o entendimento da relação estrutura-atividade do MTX, planejou-se a estrutura de três novos análogos do MTX. As novas moléculas seriam obtidas empregando-se síntese linear para a formação do intermediário 2,4-diamino-6-(hidróximetil)-pteridinapor meio de uma reação de condensação do cloridrato de 2,4,5,6-tetraminopirimidina com 1,3-dihidroxiacetona. Uma vez obtido, seria realizada uma reação de sulfonação da hidroxila deste composto, cujo produto seria empregado em reações de substituição nucleofílica (síntese de Willianson clássica) com três fenolatos, moléculas inéditas também sintetizadas neste trabalho, dando origem aos novos análogos do MTX. Os produtos obtidos seriam purificados e caracterizados por métodos cromatográficos e espectroscópicos. Resultado: Foram propostos três novos análogos do MTX, mantendo-se o grupo farmacofórico do MTX e modificando pontos específicos, acreditando-se melhorar as características farmacocinéticas dos novos análogos em relação ao MTX. Obtiveram-se em bons rendimentos os três compostos fenólicos, a partir dos quais se obteriam os respectivos fenolatos, que foram caracterizados por métodos cromatográficos e espectroscópicos. A síntese do intermediário 2,4-diamino-6-(hidróximetil)-pteridina necessitou ser revista após a primeira tentativa, em que apresentou baixo rendimento. Em novas tentativas foi possível melhorar o rendimento e a pureza do produto. A reação de sulfonação deste intermediário necessitou ser modificada para uma reação de bromação, pois após a obtenção do 2,4-diamino-6-(hidróximetil)-pteridina, percebeu-se que o mesmo não era solúvel no solvente da reação de sulfonação planejada. A reação de bromação forneceu um produto que não pôde ser purificado, portanto, não foi possívelobter o composto 2,4-diamino-6-(bromometil)-pteridina, não sendo possível realizar o término da síntese dos novos análogos do MTX planejados. Conclusão: Acredita-se que após adequações na metodologia para a reação de obtenção do intermediário chave, 2,4-diamino-6-(bromometil)-pteridina, os novos análogospoderão ser obtidos. Desta forma, como perspectivas futuras, tem-se a obtenção, a purificação e a caracterização estrutural dos novos análogos do MTX por métodos cromatográficos e espectroscópicos, seguindo-se à avaliação da atividade antitumoral in vitro e da seletividade dos novos análogos e, caso a atividade antitumoral seja comprovada, será realizado o estudo do mecanismo pelo qual essa atividade ocorre.
Resumo em outra língua: Introduction: Cancer is a diseases responsible for high morbidity and mortality rates worldwide, involving high treatment costs. Currently, there is available on the pharmaceutical market a wide range of antineoplastic drugs, with methotrexate (MTX) being among the most used against different types of cancer.This drug acts by inhibiting the enzyme dihydrofolatoreductase (DHFR), which prevents thymidine synthesis, compromising mechanisms of DNA synthesis, repair and replication, leading to the death of cancer cells that are constantly growing. However, MTX exhibits high toxicity towards healthy cells, which may be associated with its high structural similarity to the natural binder, dihydrofolate. Objective: To develop new therapeutic agents, more potent and selective than MTX, as a strategy to combat cancer. Methodology: After understanding the structure-activity relationship of MTX, the structure of three new MTX analogues was planned. The new molecules would be obtained using linear synthesis for the formation of the intermediate 2,4-diamino-6-(hydroxymethyl)-pteridine by means of a condensation reaction of 2,4,5,6-tetraminopyrimidine hydrochloride with 1,3-dihydroxyacetone. Once obtained, a sulphonation reaction of the hydroxyl of this compound would be performed and the subsequent products subjected to anucleophilic substitution reactions (classical Willianson synthesis) with three phenolates, providing novelcompounds. The obtained products would be purified and characterized by chromatographic and spectroscopic methods. Result: Three new MTX analogues were proposed, maintaining the pharmacophoric group of MTX and modifying specific points in order to improve the pharmacokinetic characteristics of the new analogues in relation to MTX. The three phenolic compounds were obtained at good yields, from which the respective phenolates were obtained, which were characterized by chromatographic and spectroscopic methods. The yield and purity of the product was also improved. The sulphonation reaction of this intermediary needed to be modified to a bromination reaction, since after obtaining 2,4-diamino-6-(hydroxymethyl)-pteridine, it was noticed that it was not soluble in the solvent of the planned sulphonation reaction. The bromination reaction provided a product that could not be purified, so it was not possible to obtain the compound 2,4-diamino-6-(bromomethyl)-pteridine, and it was not possible to complete the synthesis of the new planned MTX analogues. Conclusion: It is believed that after adjustments in the methodology for obtaining the key intermediary, 2,4-diamino-6-(bromomethyl)-pteridine reaction, new analogues may be obtained. Thus, as future perspectives, it is possible to obtain, purify and structural characterization of new MTX analogues by chromatographic and spectroscopic methods, followed by the evaluation of the antitumor activity in vitro and selectivity of the new analogues and, if this activity is proven, the study of mechanism by which this activity occurs.
URI: http://www.monografias.ufop.br/handle/35400000/2174
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